研究表明，早期发现并及早干预可极大地延缓阿尔茨海默病的进展。然而，受限于早期诊断方法的匮乏，早期干预目前很难实现。

   复旦大学附属华山医院老年医学科主任医师黄延焱告诉记者，阿尔茨海默病患者在临床症状出现的前几年甚至十多年前，其大脑就已发生病理改变。“但多数患者往往是在出现精神行为异常后，才引起家人及朋友的关注，去医院就诊诊断时通常已至疾病中晚期”。

   美国阿尔茨海默病协会首席科学官Maria C. Carrillo曾表示：“人们现在急需简单、便宜、非侵入性、易获得的阿尔茨海默病诊断工具。新的检测技术也可以在许多方面促进药物开发。例如，通过帮助确定临床试验的合适人选，以及追踪实验中疗法的影响。在阿尔茨海默病对大脑造成严重损害之前，及早发现并进行干预治疗的可能性，将使患者、患者家人和我们的医疗体系显著受益。”

 

早期诊断需方便快捷

 

   阿尔茨海默病患者大脑最突出的病理生理特征包括：脑内β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结、脑葡萄糖代谢紊乱、脑神经元及其突触丢失导致脑萎缩等，这些特征是目前诊断阿尔茨海默病的基础和依据。

   有研究发现，疫苗疗法等以β-淀粉样蛋白为靶点的治疗若在阿尔茨海默病患者临床症状出现后才开始进行，则治疗效果有限。“阿尔茨海默病不应在老年斑已经形成并累积发展至发病后才开始治疗，应该在β-淀粉样蛋白沉积的早期就干预治疗。”黄延焱说。

   2011年，美国国立衰老研究所与阿尔茨海默病协会修改了阿尔茨海默病的诊断标准，把大脑已发生病理变化但尚未出现临床症状的阶段定义为“临床前阿尔茨海默病”。

   黄延焱介绍说，在条件允许的情况下，阿尔茨海默病的诊断通常需要脑脊液β-淀粉样蛋白水平或tau蛋白水平测定、脑部正电子发射计算机断层显像（PET）β-淀粉样蛋白/tau成像结果及/或家族遗传性、早发型阿尔茨海默病相关基因突变（PSEN1、PSEN2或APP突变）检测结果。这些检查有助于临床医生在阿尔茨海默病发病前或轻度认知障碍阶段进行早期诊断并给予治疗。

   脑PET检查可以在临床症候出现时针对性地探测到大脑内的病理变化，从而实现阿尔茨海默病的早期准确诊断。这也是目前世界及中国研发阿尔茨海默病诊断工具的方向。

   虽然目前上述检查方法在临床诊治上已得到应用，但由于PET的设备和试剂价格都比较高，而且可能诱发辐射损伤；脑脊液检查为创伤性，患者接受度比较低。因此，更加简单、便捷且侵袭性小的低成本诊断方法的开发备受期待。

   中科院神经科学研究所研究员徐进曾指出，要想打赢阿尔茨海默病的战役，有必要发展方便、准确的早期诊断方法，这将对阿尔茨海默病的干预和治疗起到极大的帮助作用。

   黄延焱也曾表示，由于受诊断技术和方法的限制，以及民众对阿尔茨海默病认识不足或对疾病的耻辱感，阿尔茨海默病的早期诊治和干预常常成为一句空话。

   如果真的实现只需要一次简单血液测试就可提前十几年给出警告，那么这种新型早期诊治技术很可能是革命性的。

 

新型血液检测应运而生

 

   2018年1月，日本国家老年医学中心的研究人员在《自然》发表研究论文，报告了能预测大脑中β-淀粉样蛋白沉积物的血浆生物标志物，并展示了血浆生物标志物在预测个体大脑中β-淀粉样蛋白沉积水平方面的潜在临床应用价值。

   该研究团队开发了一种新型血液检测方法，通过外周血样本预测阿尔茨海默病。具体来说，采用免疫沉淀法及质谱分析法，测量血液中多个β-淀粉样蛋白相关肽段的水平。

   随后，研究人员用两个独立的数据集测试其方法：一个是日本的包含121个样本的发现类数据集；另一个是澳大利亚的包含252个样本的验证型数据集。两个数据集的样本均来自人类，且都包括认知正常的个体、有轻度认知功能障碍的个体和阿尔茨海默病患者，均具有很好的代表性。

   结果表明，通过对不同β-淀粉样蛋白相关肽段的比例和综合打分，能准确预测个体大脑中β-淀粉样蛋白沉积的水平。以脑PIB-PET（匹兹堡化合物B PET成像法）检测结果为标准，该技术的准确率超过90%。

   研究人员指出，与目前的技术相比，这种从血检中寻找生物标志物的方法创伤性较小，有利于在临床上得到广泛应用。如果能够进一步验证此技术及检测方法的有效性，将有助于阿尔茨海默病的早期诊断，并进行疾病干预。他们希望，这种血液测试方法在未来几年内可以广泛应用。

   2019年6月，新加坡国立大学下属医疗健康创新与科技研究院副教授邵惠琳带领的团队在《自然—通讯》报告称，他们研发出一套名为Apex的检测系统，可通过检测血液样本快速确诊阿尔茨海默病。

   Apex检测系统利用传感器上的数以百万计的纳米孔捕捉血液中可能存在的β-淀粉样蛋白，一旦捕捉到就会发出红色信号。感应器捕捉到的这种蛋白质越多，红色信号就越强，代表病情越为严重。

   研究团队招募了84名志愿者进行临床试验，其中包括已确诊的阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者、其他类型神经退行性疾病患者以及身体健康者等。PET扫描和Apex系统血液测试对比结果显示，Apex能准确识别阿尔茨海默病和认知障碍患者，并能将他们与健康人及其他神经退行性疾病患者区分开来，准确程度与PET扫描相当。

   研究人员表示，Apex测试费用只需30美元，仅为PET扫描价格的1%，且操作简单，结果可在一小时内出炉。这一新型检测系统将为现有阿尔茨海默病诊断和管理体系提供强大和有效的辅助作用。

   2019年11月，日本名古屋市立大学、大分大学、福祉村医院和爱知医科大学的研究小组报告称，利用蛋白质印迹检测浮舰蛋白的生物化学法可早期诊断阿尔茨海默病或者轻度认知功能障碍者。

   名古屋市立大学道川诚团队发现，阿尔茨海默病患者血液及脑脊液中浮舰蛋白浓度明显下降，这在PiB-PET检查确诊的阿尔茨海默病患者和轻度认知功能障碍者得到确认。

   另外，研究团队还对PiB-PET检查确认脑β-淀粉样蛋白沉积的轻度认知功能障碍患者（MCI）和临床诊断MCI但PET检查未见β-淀粉样蛋白沉积的老年人的血清进行了比较，发现PiB-PET阳性的MCI者的浮舰蛋白值也显著下降，而PiB-PET未见β-淀粉样蛋白沉积的MCI者血浮舰蛋白值未有改变。研究人员表示，血清浮舰蛋白的含量与PET检查的β-淀粉样蛋白沉积程度呈负相关，与认知功能障碍呈正相关。

 

谨慎对待 前景可期

 

   目前国外有多家医疗机构利用血液检查技术来预测阿尔茨海默病发生的危险性，国内相关机构也正在进行相关方向的研究工作。

   近日，首都医科大学宣武医院教授贾建平带领的团队在《阿尔茨海默病和痴呆》期刊发表了最新研究。他们发现，阿尔茨海默病和轻度认知障碍受试者中的外泌体突触生长相关蛋白43（GAP43）、神经颗粒素、突触体相关蛋白25（SNAP25）和突触素1显著低于对照组。此外，他们还发现外周血神经源性的外泌体和脑脊液中表达的GAP43、神经颗粒素、SNAP25和突触素1的水平高度相关。进一步分析表明，外泌体生物标志物可能反映了大脑的病理变化，可用于辅助诊断阿尔茨海默病，准确率高达87%~89%。

   该研究是国际上首次表明外周血神经源性的外泌体突触蛋白可作为阿尔茨海默病无症状期的生物标志物。对此，贾建平表示，外泌体突触蛋白的联合检测可以在认知损害发生前5~7年预测阿尔茨海默病，这对阿尔茨海默病的早期诊断与治疗具有重要意义。

   日前举行的2020年阿尔茨海默病协会国际会议，也对利用血液检测助力阿尔茨海默病早诊断早治疗给予很大关注。

   会上，科学家们报告了有关tau蛋白异常的血液检测的多项研究进展。他们表示，tau蛋白也许能在痴呆症状出现前20年检测到大脑的变化。

   例如，瑞典和美国的国际研究团队通过测量血液中特殊tau蛋白p-tau217的含量，确定了一种检测阿尔茨海默病的高度准确的血液生物标志物，并在多个不同的人群中验证了这一发现。报告指出，p-tau217似乎对阿尔茨海默病具有最高特异性，也最早显示出可测量变化，血液中p-tau217可以将阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病区分开来，准确率达89%~98%。

   同时，阿尔茨海默病创新药物——“九期一®”的研究团队，基于阿尔茨海默病的脑肠轴机制研究，根据肠道菌群和血液代谢物的变化，也提出了一种新的AD生物标志物研发策略。

   不过，尽管利用血液检测预测阿尔茨海默病具有诸多优势并被给予厚望，但在接受《科学新闻》采访时，专家也提醒，通过外周血检查和预测阿尔茨海默病的技术目前还没有通过国家食品药品监督管理总局的批准，因此相关研究需严谨负责，谨慎对待。

《科学新闻》 (科学新闻2020年10月刊 破局)