在阿尔茨海默病的“元凶”遁入迷雾之时，一些科研人员选择另辟蹊径。

   他们发现，阿尔茨海默病患者的肠道菌群与健康人之间存在着明显且具有规律性的差异。于是，另一个猜想——肠道菌群学说诞生了。

 

“小人国”里的健康密码

 

   1675年的一天，天空忽然下起了滂沱大雨。狭小的实验室又黑又闷，荷兰显微镜学家安东尼•列文虎克（Antony Leeuwenhoek）站在窗口，眺望从天飞落的雨水。

   忽然，他萌生了一个念头：雨水里有什么东西？于是，他跑到屋檐边，用吸管在水塘里取了一管雨水，滴了一滴放在显微镜下。

   “雨水怎么会活？”列文虎克不禁大叫起来。雨水里，无数奇形怪状的小东西在蠕动。之后，列文虎克把这些发现写成了实验报告，寄给英国皇家学会。

   列文虎克的这一发现，打开了微观世界的一扇窗口，让人们看到了一个神奇的“小人国”。

   一个多世纪后，1857年，法国里尔。这里的酿酒厂不少，很多酒厂用甜菜糖酿酒，但甜菜糖经常因发酵失败而变酸，使酿酒业受到很大损失。当时，正在理科大学任教授的微生物学家巴斯德受委任前去调研。他发现，当酒正常发酵时，在发酵槽中检出很多酵母；而当产生酸败时，在发酵槽中检出的微生物不是酵母，而是完全不同的东西。就这样，巴斯德发现了“小人国”里的一个成员——乳酸菌。

   又过了近半个世纪，1899年，在法国巴斯德实验室工作的亨利•蒂萨（Henry Tisser）从健康母乳喂养的婴儿的粪便中分离出了一种厌氧的革兰氏阳性杆菌，这种细菌的末端常常分叉，因此起名为“双歧杆菌”。

   时间再往后走半个世纪，1957年，《柳叶刀》刊发了美国圣路易斯华盛顿大学的杰弗里•戈登（Jeffrey Gordon）等人的一项研究成果。该研究认为，乳杆菌没有致病性，其能够在肠道内生长，当活菌数量达到1000万至10亿时，明显具有有益菌群的作用。此后不久，日本科学家光冈知足也开始了对肠道菌群的研究。

   两个多世纪里，人们对“小人国”的了解越来越多。随着研究的深入，科学家发现，人类的肠道中寄生着超过100万亿个细菌，是已知细菌密度最高的微生物生态系统。这些菌群既有乳酸菌群等能帮助人类维持健康的“有益细菌”，也有大肠杆菌等危害健康的“有害菌群”，这些菌群相互平衡，维持着人类机体的运转。

   科学家们还发现，人体肠道的“小人国”里，隐藏着关乎人类健康的密码。最初，胎儿在子宫里处于无菌状态；出生后，肠道菌群伴随着第一口呼吸、第一口乳汁、第一嘴辅食进入肠道“安营扎寨”，并不断壮大队伍，形成稳定的菌群构成。这些菌群能够合成各种人体生长发育所必需的维生素、氨基酸，参与糖类和蛋白质的代谢，促进矿物元素的吸收，促进免疫系统的发育，抑制病原微生物的增殖……

 

肠道菌群与阿尔茨海默病

 

   “小人国”里的健康密码，引起了瑞典隆德大学食品促进健康科学中心科研人员的关注。

   2017年，通过研究健康的和患阿尔茨海默病的小鼠，研究人员发现，患病小鼠的肠道菌群与健康小鼠明显不同。

   他们培育出无菌的阿尔茨海默病模型小鼠，之后发现，完全无菌的阿尔茨海默病模型小鼠大脑中的β淀粉样蛋白斑块数量明显减少。“这说明肠道菌群可能参与了斑块的形成。”研究人员说。

   为了阐明肠道菌群与阿尔茨海默病之间的联系，研究人员又将患病小鼠的肠道细菌转移到无菌健康小鼠身上。随后，他们发现，小鼠大脑中发育出更多的β淀粉样斑块。这就证明了肠道细菌和阿尔茨海默病之间存在因果关系，肠道细菌很有可能与阿尔茨海默病的发展直接相关。

   “这些结果意味着，我们现在可以开始研究预防疾病和延缓发病的方法，这是一个重大突破。”研究人员说。

   除了小鼠的研究之外，2017年的一项基于人体的研究，也证明了肠道菌群与阿尔茨海默病的关系。

   研究人员收集了25名阿尔茨海默病患者和25名年龄、性别匹配的健康人的粪便样品，经过对比发现，阿尔茨海默病患者的肠道菌群多样性明显降低，并且在组成上也与健康人不同。不同之处主要是厚壁菌门减少、拟杆菌门增加、双歧杆菌属减少。更令人惊讶的是，这些差异最明显的细菌在肠道中的含量，跟患者脑脊液中的β淀粉样蛋白浓度呈正相比关系。

   不仅如此，伊朗卡尚医科大学和伊斯兰自由大学的研究人员，通过随机双盲临床试验还发现，每天喝1杯酸奶补充益生菌，能改善老年痴呆症患者的认知功能。

   他们选取了60名年龄在60岁至95岁之间的老年痴呆症患者，在12周内，让一半参与者每天饮用200毫升添加了嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、双歧杆菌四种益生菌的酸奶；而另一半患者饮用牛奶。

   试验结果显示，饮用酸奶的参与者认知水平从8.7分上升到了10.6分，而对照组从8.5分下降到了8.0分。研究人员表示，该项研究首次证实了益生菌能够改善老年痴呆症患者的认知水平。

 

来自中国的探索

 

   在中国，古人虽然没提出“肠道菌群”的概念，却早已有了相关实践。例如，中医里一种叫“金汁”的药材，就是将男童的粪便收集起来，埋于地下数十年后用于治疗重症急症。

   进入21世纪后，中国科学家对肠道菌群的研究逐渐与国际接轨。

   2008年，《美国科学院院刊》发表了一篇由中外5家科研和医疗机构的科学家们共同完成的科研成果。

   这是一支由上海交通大学系统生物医学研究院、浙江大学第一附属医院、英国帝国理工大学、国家人类基因组南方研究中心、中科院武汉物理与数学研究所组成的多学科交叉研究团队，经过3年联合攻关，他们发现了肠道菌群与人体健康之间的关系。

   利用基因组技术，研究人员分析了一个四世同堂中国家庭里7位成员的肠道微生物组成和人体代谢特征。他们发现，这7位中国家庭成员虽然拥有彼此相关的遗传背景和十分相似的生活环境，但每个人仍然具有其特有的肠道菌群结构特征。同时，他们发现，中国人的肠道菌群结构与美国人有明显差异。

   紧接着，他们又利用代谢组技术，分析了人体尿液中代谢物的组成，初步发现肠道内某些特定细菌与人体尿液中的某些代谢物呈显著的相关关系，表明这些肠道细菌对人体健康特别重要。例如，人体肠道内共有的一种属于厚壁菌门梭菌科的“友好”细菌，与人体8种代谢物质有相关性，表明这种细菌在参与宿主多种代谢过程中有着重要作用。

   肠道菌群与阿尔茨海默病之间可能存在的联系，也引起了中国医药领域的关注。“关于阿尔茨海默病和肠道菌群的报道有，但不多。肠道和神经系统疾病的相关研究算是一个新兴领域，还没占据主流，但正在受到越来越多的关注。”绿谷制药生物部高级总监张靖说。

   2019年，老挝黄金赌场上海药物研究所研究员耿美玉带领联合研究团队，经过20多年的研究后发现，阿尔茨海默病不仅是由大脑蛋白折叠错误介导的神经退行性疾病，而且还是大脑局部炎症反应异常，且伴随肠道菌群失衡介导的外周免疫细胞脑部侵润、全身炎症免疫紊乱的复杂疾病。

   同时，研究团队还发现，从天然海洋植物中提取到的“九期一®”能通过调节肠道菌群，发挥其治疗阿尔茨海默病的作用。

   为了做这项研究，耿美玉团队前后做了23批试验，试验所用的老鼠就有2700多只，以便让研究结果互相佐证、补充和完善。最终，这项研究成果发表在《细胞研究》上。

   2019年11月，甘露特钠成功获批上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，打破了全球阿尔茨海默病领域17年来没有新药上市的空白。

《科学新闻》 (科学新闻2020年10月刊 溯本追源)