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作者：Gunjan Sinha / 文 姜天海 / 译 来源： 发布时间：2017-4-21 20:3:37
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21世纪头十年，William Pao在纪念斯隆—凯特琳癌症中心（MSKCC）做内科肿瘤学研究员。当时，治疗患有转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者所采用的方法十分刻板：针对每位患者的化疗方案都是相同的。但是方案起作用的几率却不尽如人意：“只有约20%可以指望自己的肿瘤会缩小。”Pao表示，“无法提前知道谁会受益。”对患者而言，更令他们伤脑筋的是通常只有在六周后才能够对肿瘤反应进行评估。
如今，基于在单个肿瘤上发现的突变，可以采用几种独特的药物治疗转移性非小细胞肺癌。可以为患者量身定制治疗方案，而且对于很多患者而言，存活率已经从数月提升至数年。“靶向治疗”在肿瘤学（之所以如此命名，是因为它们能够通过特定方式削弱癌细胞的能力）的成功迎来了癌症治疗的转折点。目前，在市场上，对癌症机制的基础研究形成了超过40种靶向癌症治疗方法，采取了单克隆抗体、小分子药物和免疫疗法的形式。
随着靶向疗法在癌症治疗的舞台上绽放光芒，他们也在深刻地影响着做研究的方式。就如同很多其它医学研究学科一样，肿瘤学也在向分子水平发展。这种药物的成功激发了对于癌细胞增长的分子基本作用机制的研究，这也带来了“大量的数据，数据如此之多，以至于单凭人的头脑无法对其进行彻底的理解”。位于马萨诸塞州波士顿的达纳—法伯癌症研究所医学助理教授Levi Garraway表示。
用于设计靶向药物和研究其疗效的技术和任务复杂性增长如此之大，因此要求召集具有不同专业知识的科学团队来继续推动该领域的发展，他补充道。尽管如今在该领域工作的科学家大部分已经在研究过程中学习了一些技能，但该领域对于拥有计算机、分析和临床实验知识的转化研究者的需求将会大幅增长，他们能够将数据转译为具体的知识。与前人相比，未来的肿瘤学家将需要在分子水平更加深入地理解肿瘤生物学。“这就是突破所在并且将继续产生突破的地方。”Garraway表示。
分子肿瘤学的崛起
特别是肺癌，已经成为了研究与治疗方法所发生改变的“模范典型”，英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所肿瘤学家Charles Swanton表示。在过去十年间，出现表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变和B-Raf原癌基因（BRAF）突变的肿瘤迎来了它们的治疗方法，这极大地改变了效果，他说。这些治疗方法是源自于人们对肺癌强大的遗传驱动的深入理解，特别是在不吸烟者中。
在纪念斯隆—凯特琳癌症中心接受内科肿瘤学的训练时，Pao参与到表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究当中。他和团队意识到，只有大约10%的转移性非小细胞肺癌患者会对小分子的埃罗替尼产生反应——那就是其肿瘤中编码表皮生长因子受体的基因潜藏着突变的患者。这些患者的药效可以持续数年，Pao表示，“单是能够精确定位患者，就是一个重大的进展。”
Pao的职业发展轨迹伴随着分子肿瘤学的崛起。作为位于康涅狄克州纽黑文市的耶鲁大学的学生，Pao获得了这里的医学博士和哲学博士学位，并在其中的一间基础免疫实验室接受培训。然后，他开始研究癌细胞信号传导，探索靶向药物的抗药性和敏感性作用机制。如今，Pao已经就职于瑞士巴塞尔的霍夫曼—罗氏公司，负责肿瘤发现和转化领域。现在，他的任务是研发能够利用免疫细胞攻击癌细胞或直接靶向癌细胞的新药物。作为进军精准肿瘤学的一部分，该公司于2015年早些时候宣布，将会耗资10.3亿美元购买美国基础医学公司（Foundation Medicine）56.3%的股份，这家位于马萨诸塞州坎布里奇市的公司采用遗传学方法帮助癌症患者筛选药物。其中一个项目是在基础医学公司逐渐扩大的肿瘤资料数据库中寻找特定的突变，并将这一信息用于设计药物或是在公司药物的临床实验阶段对患者进行解析，Pao表示。
同样，Wendy Winckler在肿瘤学研究的职业发展路径也“跟随着基因组时代”的发展，她表示。Winckler是马萨诸塞州坎布里奇市诺华生物医学研究所负责下一代诊断技术的执行总监。四年前，她从位于坎布里奇的博德研究所来到该公司。在此之前，她在哈佛大学获得了自己的遗传学博士学位，她的第一份工作是帮助创建癌症基因组图谱。在那之后，她成为了博德研究所的遗传分析平台负责人，该技术团队与博德和外部科学家一同合作，生成并分析多种类型的基因数据。“我来自于科学界，因此我能够获得技术方面的经验，而且也能获得带领大型团队的经验。”
计算机技能“加分”
在诺华，Winckler领导着一个37人的部门。其中一个早期的项目是帮助Genoptix公司（诺华于2011年收购的一家子公司，位于加利福尼亚州卡尔斯巴德）对肺癌患者的诊断测试进行商业化。这种特定的分析用于测定“可操作性突变”——在肺癌样本中发生的基因改变，这些改变目前被认为可以指导治疗过程。另一大主要项目是在整个公司现有的癌症临床试验中对患者的肿瘤进行特征描绘，试图理解基因的改变可能会怎样影响响应。
在Winckler的实验室，约半数的科学家具备计算机技能，另一半则具备丰富的生物学实验室技能。然而，最成功的人能够从事这两个领域的工作，她说。“暴露在实验室环境下能够帮助计算生物学家对数据有更直观的理解，并且更便于计划测序实验；熟悉数据分析方法的实验室科学家则可以在解释结果时提出重要的见解。”
这种双元制培训模式的确让纽约市威尔康奈尔医学院的分子病理学家Marcin Imielinski获益匪浅。“我现在所在的地方正是我所期望的地方。”他说，“我感觉自己有一个职业生涯，而非两个，我认为这对于所有医学—哲学博士而言都是一个巨大的挑战。”
Imielinski在获得了计算机科学的学士学位后，于2001年加入了宾夕法尼亚大学新开设的基因组学和计算生物学的医学—哲学博士项目。此后，他选择病理学接受临床培训，因为他想要“在他的研究和他未来的临床角色之间产生协同效应”，他说。在威尔康奈尔，Imielinski正在参与精准肿瘤学的项目，该项目将会测序肿瘤DNA，并将患者与特定的治疗方法匹配起来。
Imielinski也在建立他自己的实验室，该实验室将专注于理解复杂的DNA重组在癌症中的作用。他的一部分工作是要研发分析和计算工具，理清数据的意义。他也计划着利用最新的测序技术，理解复杂的重组是如何逐渐影响肿瘤的表观基因组并扰乱癌症的基因组结构的。
技术开路
显然，下一代测序（NGS）技术对于职业机会产生了开拓性的影响。2001年，第一例治疗慢性粒细胞白血病的靶向癌症治疗方法面世，自那以后，基因组技术开始呈现爆炸性增长。在此之前，测试肿瘤样本的时候每次只能检测一种突变或基因重组，如今，下一代测序技术能够同时在多个样本中检测多个基因突变。这种技术不仅对癌症研究工作的类型和速度产生影响，而且还彻底地改变了临床实践。近期，位于加州圣地亚哥的Illumina公司（最大的测序仪制造商之一）与丹纳—法伯癌症研究所、纪念斯隆—凯特琳癌症中心，以及其它两所主要的美国癌症中心共同合作，致力于定义“对癌症有指导意义的基因组”，以帮助定制癌症治疗方案。此外，这种技术还能让研究走向靶向治疗的下一个阶段：理解为什么癌症会产生抗药性。
在弗朗西斯·克里克研究所，Swanton的实验室正是专注于这一点。Swanton的研究团队正在与伦敦大学学院（UCL）的癌症试验中心和伦敦大学学院癌症研究所合作，将对约850名罹患非小细胞肺癌的患者从确诊到死亡进行追踪，作为理解肿瘤发展的临床实验的一部分。作为常规护理的一部分，经过手术移除的肿瘤将会被解剖并对不同的区域进行测序，以建立驱动癌症发展的基因组事件的系统发育图。约有一半的非小细胞肺癌患者会发展为转移性疾病。作为第二组试验的一部分，Swanton的实验室也将研究在不同类型的癌症治疗方案的选择压力下，从传统的化学疗法到靶向药物，肿瘤会发生怎样的变化。
虽然靶向疗法十分成功，“它们并没有将人们治愈”，Swanton表示。对治疗方法的耐受性是不可避免的。在他实验室中的研究问题是由“我们所看到的发生在人类肿瘤中的事情”所驱动的，他说。他们希望性能更好的第二代、第三代治疗方法能够被研发出来，有可能能够限制其获得耐药性。“这是一个激动人心的时代，基于实验室的分子分析正在托起药物发现与研发。”
在海德堡的德国癌症研究中心（DKFZ），致力于精准肿瘤学研究的科学家同时也在充分利用基因组技术的进步。2012年德国癌症研究中心建立了海德堡个性化肿瘤中心（DKFZ-HIPO），旨在为个性化的肿瘤开发临床计划，能够将“功能基因组学和系统生物学最新的研究和技术转化到临床实践当中”。
这是一个“雄心勃勃的”计划，德国癌症研究中心海德堡个性化肿瘤中心共同负责人、功能基因组学和生物信息学教授Roland Eils表示。在海德堡国家肿瘤疾病中心（NCT）每年治疗的数千名癌症患者当中，他们会为所有有可能获益的患者提供肿瘤的全基因组测序，Eils说。但是德国癌症研究中心将研究向前推进了更大的一步。全基因组测序的费用现在和外显子组测序相差无几，Eils表示。因此，德国癌症研究中心海德堡个性化肿瘤中心做出了一项战略性决定，他们要采集全肿瘤基因组测序数据以供未来研究使用。只要患者同意，测序数据就会加入到内部研发的数据库中。该数据库的设计是为了保留医生对于患者病情发展的临床评注，并且能够进行多项数据分析。迄今为止，数据库已经存有大约3000名患者的数据。该计划会进一步扩展其规模，每年从约3000~4000名患者身上采集全肿瘤基因组的测序数据。“这是极其庞大的数据量，构成了很多的挑战。”Eils说。此外，研究人员希望能够在此当中加入其它类型的组学数据，例如RNA测序、表观遗传信息以及组蛋白修饰。
显然，我们非常需要拥有计算机技能的数据管理方面的专家，Eils表示。德国癌症研究中心与海德堡大学合作，的确开始培训很多信息学和数据管理方面的学生和临床医师。但令人遗憾的是，其它行业对于此类人才的需求也很多，例如薪酬更好的银行系统，Eils说。他希望，科研人员将会因为“兴趣和激情”而被吸引到癌症研究的工作中。
精准医学创造机遇
当Swanton在招聘人才时，应聘者对于癌症研究的未来所抱有的热情绝对是一大加分项。他会问自己这样几个重要的问题：“他们是如何认为的？这个人是否很痴迷、很感兴趣？他们能够如何做出贡献？”Swanton实验室的目标是要将他实验室中产生的见解转化到临床实践当中，因此，该实验室中的人才具有非常全面的技能，从“实验台到临床”，包括具有监管经验和临床试验经验的人才。
对于此类专业人才需求的增长已成定势，而且不止是在肿瘤学。2015年1月，美国前总统奥巴马公布了“精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）”。在总统2016年的预算中，该计划将利用2.15亿美元的投资，旨在“为临床医生提供工具，更好地理解在某个患者的健康、疾病或身体状况下的复杂机制，并且能够更好地预测哪种治疗方案将会最为有效”，根据白宫发布的一项声明表示。其中的大部分经费（1.3亿美元）将会划拨给美国国立卫生研究院（NIH）用于开展一项人口研究，该研究将对100万美国人的健康状况进行多年的追踪；美国国家癌症研究所（NCI）将获得7000万美元，用于研发更有效的个性化方案进行癌症治疗；美国食品药品监督管理局将获得1000万美元的资金，用于数据库的研发，以推动精准医疗的创新；美国健康信息技术国家协调办公室（ONC）将会得到500万美元的经费，用以研发互操作标准，并解决隐私和安全数据交换等问题。
威尔康奈尔医学院和纽约长老会医院精准医疗研究所负责人Mark Rubin表示，与任务相关的经费金额比较少，但是“我们正在起步”，他补充道。“这是来自于政府、自上而下的，这告诉我们，患者想要接触他们的数据来提升效果，而政府和监管机构将会想方设法确保我们能够找到实现它的方式。”再向前看，对于任何具有科学背景和数学背景的人而言，精准医疗方面的工作可以作为一项选择，他补充道。例如，这将不仅需要设计设备的工程师，而且也需要人口生物学和流行病学的专家。“各种机遇只会越来越多。”■
Gunjan Sinha是生活在德国柏林的自由撰稿人。
DOI: 10.1126/science.opms.r1600163
鸣谢：“原文由美国科学促进会（www.aaas.org）发布在2016年4月8日《科学》杂志”。官方英文版请见http://www.sciencemag.org/careers/features/2016/04/career-cancer-research-computational-skills-wanted。
《科学新闻》 (科学新闻2017年3月刊 科学·职业)
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